Borstkanker: de erfelijke risico’s

Prof. Gert Matthijs, Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, Leuven.

In de meeste Westerse landen bedraagt het risico voor vrouwen om borstkanker te krijgen in de loop van hun leven ongeveer 8-12%. Het gaat om een cumulatief risico, dat wil zeggen dat de kans dat de vrouwen op jonge leeftijd borstkanker krijgen, klein is, maar toeneemt met de leeftijd, waarbij dus uiteindelijk ongeveer 1 op 10 vrouwen borstkanker krijgen.
In Vlaanderen gaat het jaarlijks om iets meer dan 5000 vrouwen (11% of 169/100000 vrouwenjaar in 2000-2001).

Kans op borstkanker in functie van de leeftijd (Amerikaanse gegevens):

Het individuele risico op borstkanker is echter veel groter bij vrouwen die (naaste) familieleden hebben die al op jonge leeftijd borstkanker hebben gehad. Dit toont aan dat sommige vrouwen een genetische voorbeschiktheid (predispositie) hebben op borstkanker – en op eierstokkanker, een kanker die vaak samen voorkomt met borstkanker binnen een familie of zelfs bij een individuele patiënt.

Bij 5% van de gevallen erkent men een duidelijk, meestal dominant, overervings-patroon in de familie. Genetisch onderzoek in deze families heeft tot nog toe 2 belangrijke genen in het licht gesteld, die een duidelijke rol spelen in de ontwikkeling van borstkanker. In 1994 werd een eerste borstkankergen geïdentificeerd, BRCA1 (waarbij BR staat voor breast and CA voor cancer). Een jaar later werd BRCA2 ontdekt.
Mutaties in BRCA1 of BRCA2 worden gevonden in 35 tot 50 % van de borstkanker-families. Na al die jaren is er nog geen BRCA3 gen gevonden. Dat wil zeggen dat in de andere families wellicht een zeldzaam gendefect aan de basis ligt van de predispositie, of dat twee of meer minder belangrijke genen bij de ontwikkeling van de kanker samenwerken. Enkele spelers in de eerste groep zijn bekend: P53, hMSH2, PTEN, en ATM, maar mutaties in deze genen komen slechts voor in een beperkt aantal families. Globaal blijft, op dit ogenblik, de genetische oorzaak van het verhoogde kankerrisico dus in nagenoeg de helft van de borstfamilies ongekend.

De gekende genen inclusief BRCA1 en BRCA2 behoren tot de groep van de ‘tumor suppressor genen’. In hun normale toestand oefenen de genproducten (eiwitten) waarvoor deze genen coderen, een soort controle uit op celdeling en celgroei. BRCA1 en BRCA2, bijvoorbeeld, zijn noodzakelijk voor het herstel van schade aan het DNA in de cel, maar ze spelen ook een belangrijke rol tijdens de embyronale ontwikkeling omdat ze de functie van een hele reeks andere genen regelen.
Omdat we in ons genoom alle genen in tweevoud hebben – we erven immers een volledige set genen van elk van beide ouders – is de kans dat de beide kopieën van een gen in een cel toevallig tegelijk door een mutatie worden getroffen, heel klein. De meeste mutaties ontstaan door foutjes die optreden in de normale levenscyclus van een cel, bijvoorbeeld bij het kopiëren van het DNA.
Mensen met een verhoogd risico op kanker worden geboren met een mutatie in één van beide kopieën van een tumor suppressor gen (aangeboren, constitutionele of kiemlijnmutatie). De kans dat er, in de loop van hun leven, een mutatie optreedt in de andere kopie van dat gen ergens in een cel, is nu relatief groot (verworven of somatische mutatie). Als dat gebeurt, valt er een controlemechanisme weg in die cel, waardoor de cel tumorale kenmerken kan ontwikkelen. Dit verklaart waarom deze mensen nagenoeg allemaal kanker krijgen. Het verklaart ook waarom in deze families de kankers vaak op jongere leeftijd optreden, of waarom een patiënt bilateraal borstkanker, of borstkanker én eierstokkanker, krijgt.

Wat nog niet gekend is, is waarom mutaties in de BRCA1 en BRCA2 genen hoofdzakelijk borst- of eierstokkanker veroorzaken.

Naast deze groep van ‘hoog-risico’ families, waarvoor zoals gezegd nog lang niet alle genetische oorzaken zijn opgehelderd, ziet men dat nog ongeveer 10 tot 15 % van alle andere gevallen van borstkanker optreden in families waarin er toch ook een verhoogde incidentie is van kanker. Maar in deze families ontbreekt een duidelijk monogenetisch overervingspatroon. Men gaat ervan uit dat in zulke gevallen verschillende genetische en omgevingsfactoren samen bijdragen tot het verhoogd risico op kanker. Van deze factoren is momenteel nog nagenoeg niks bekend, of alleszins niks bruikbaar voor de bepaling van individuele risico’s voor de familieleden. Genetici kunnen wel, op basis van empirische tabellen, een risico berekenen voor elk van de familieleden.

De meeste andere gevallen van borstkanker – dus zo’n 80 % of ongeveer 4000 van de 5000 gevallen in Vlaanderen – zijn sporadische kankers. Ze zijn het gevolg van een accumulatie van verschillende mutaties in verschillende genen, die voorkomen in de lichaamscellen van een patiënt, gewoon toevallig of eventueel onder invloed van externe factoren. Men verwacht dat, op termijn, ook een aantal van de factoren die hierbij een rol spelen, geïdentificeerd zullen worden.

Mannen kunnen ook borstkanker krijgen, maar hun risico is ongeveer 200 keer kleiner dan bij vrouwen. Wanneer ze een BRCA1 mutatie hebben, is hun risico op borstkanker niet significant verhoogd, maar wel hun kans op prostaatkanker. Wanneer ze een BRCA2 mutatie hebben, hebben ze 100 keer meer kans op borstkanker dan andere mannen. Op hoge leeftijd heeft tot 10 % van de mannen in BRCA2 families borstkanker. In het algemeen is het in families met borstkanker vooral belangrijk om niet uit het oog te verliezen dat de mannen de genetische predispositie kunnen doorgeven aan hun kinderen, en dat hun dochters in dat geval dus hetzelfde risico hebben op kanker als andere vrouwen in deze families.

DNA onderzoek

Het onderzoek naar een mutatie in BRCA1 en BRCA2 wordt aangeboden in de verschillende genetische centra in België.
Voor het DNA onderzoek is het belangrijk om de patiënten in te delen in de verschillende groepen, vooraleer mutatieonderzoek van BRCA1 of BRCA2 aan te bieden. Daar zijn 2 redenen voor: 1. het mutatieonderzoek is duur en tijdrovend, omdat de BRCA1 en BRCA2 genen grote genen zijn, en 2. de kans om een mutatie te vinden in één van deze genen bij een sporadische patiënt die op relatief late leeftijd borstkanker krijgt, is heel klein.

Aantal borstkankergevallen als gevolg van BRCA1 of BRCA2 mutaties in 3 verschillende groepen van patiënten (Amerikaanse gegevens):

• Borstkanker voor de leeftijd van 50 jaar, maar zonder familiale geschiedenis van borst of eierstokkanker: 0.07 (7 op 100 met BRCA1 of BRCA2 mutatie)
• Borstkanker voor de leeftijd van 50 jaar, mét positieve familiale geschiedenis van borst of eierstokkanker: 0.25 (een kwart met BRCA1 of BRCA2 mutatie)
• Borstkanker bij een lid van een familie met borstkanker, met een duidelijk monogenetisch overervingspatroon: 0.35
• Borstkanker bij een lid van een familie met borstkanker bij vrouwen én mannen en met eierstokkanker, met een duidelijk monogenetisch overervingspatroon: 0.60 (m.a.w. in 60 % van deze families zit een BRCA1 of BRCA2 mutatie)

Er zijn geen internationale criteria afgesproken voor het onderzoek naar mutaties in BRCA1 en BRCA2, maar de meeste onderzoekscentra hanteren de volgende vuistregels voor een goede selectie van families:

• 3 of meer aangetaste leden.Dit zijn families met 2 of meer borstkankers plus 1 of meer eierstokkankers, of families met 3 of meer gevallen van borstkanker onder de leeftijd van 50 jaar.
• 2 eerstegraadsverwanten met meer dan één kanker onder 50 j
• patiënten met borstkanker beneden de leeftijd van 30 jaar (ook unieke gevallen).

Voor het onderzoek moet van tenminste één aangetaste persoon DNA beschikbaar zijn, omdat het mutatieonderzoek a priori wordt aangevat bij een aangetast familielid. DNA voor mutatieonderzoek kan het gemakkelijkst geïsoleerd worden uit een bloedstaal (witte bloedcellen) van een patiënt. Uitzonderlijk kan ook een biopt van een (overleden) familielid gebruikt worden voor het onderzoek.

Tot nu toe zijn (wereldwijd) meer dan 1000 verschillende mutaties in BRCA1 en BRCA2 beschreven. Er zijn dus meer dan 1000 mogelijkheden om deze genen uit te schakelen. Bij het DNA onderzoek moet men omwille van deze heterogeniteit, verschillende technieken gebruiken om mutaties op te sporen. Bij onderzoek van de borstkankergenen worden bijna 100 DNA-fragmenten geanalyseerd. De meeste laboratoria gebruiken een combinatie van verschillende methoden om het onderzoek zo goedkoop mogelijk te houden. Het nadeel hiervan is dat het onderzoek in deze laboratoria langer duurt dan bijvoorbeeld bij het Amerikaanse bedrijf Myriad Genetics, dat de beide genen volledig screent in ongeveer 3 weken. In de Belgische centra duurt het onderzoek tenminste 3 maanden.

Dat verschil is groot, maar het prijsverschil is navenant, en het één heeft uiteraard met het andere te maken. Myriad Genetics rekent meer dan 2600 USD voor de test. De Belgische centra ontvangen voor hun onderzoek ongeveer 300 EUR per test van de ziekteverzekering, terwijl de patiënt een remgeld van iets meer dan 8 EUR betaalt. De reële kostprijs van de test ligt echter ook in de Belgische laboratoria beduidend hoger dan het bedrag van terugbetaling, en de centra vangen het verschil op binnen hun budget voor genetisch onderzoek. Om de onderzoekstermijnen - die nu frustrerend lang zijn zowel voor de patiënten en de artsen, als voor de laboratoria - terug te brengen tot redelijke termijnen, zouden de Belgische laboratoria moeten voorzien worden van méér mankracht en méér middelen.

In Leuven werden tot nu toe bijna 1000 verschillende families onderzocht. In 130 families werd een mutatie in BRCA1 of BRCA2 gevonden. Dit is minder dan de vooropgestelde helft van de gevallen, maar het klopt met de detectieniveaus die men ook in andere centra in binnen- en buitenland, die dezelfde selectiecriteria gebruiken, bereikt. In de families, waarin een mutatie werd gevonden, hebben reeds meer dan 250 leden zich predictief laten testen.

Presymptomatisch (predictief) onderzoek

(Enkel) wanneer het precieze genetische defect in een familie gekend is, kunnen familieleden presymptomatisch (predictief) worden onderzocht, om na te gaan of ze al of niet het familiale gendefect geërfd hebben. Immers, de kiemlijnmutatie wordt bij elke generatie volgens een dominant mendeliaans patroon doorgegeven. Alle eerstegraadsverwanten (kinderen, ouders, broers en zussen) hebben een risico van 50% (1 op 2) dat ze het defect ook hebben geërfd.

Voor borstkanker zijn er relatief goede preventiemaatregelen beschikbaar. Bij ongunstig resultaat is een specifieke follow-up van de dragers van de mutatie aangewezen. Een gunstig resultaat ontslaat de adviesvraagster, en haar kinderen, van de vervroegde, regelmatige opvolging. Het betekent echter niet dat de vrouw geen kanker meer zal ontwikkelen, vermits haar risico op een sporadische kanker blijft bestaan.

De predictieve tests worden aangeboden in het kader van een multidisciplinair onderzoek, waarin genetici, oncologen, gynaecologen, chirurgen (seinologen) en psychologen samenwerken om het beste protocol voor advies en preventie af te spreken. Het is essentieel dat de vraag van de betrokkene zelf uitgaat, hoewel in geval van borstkanker, waarbij efficiënte preventie mogelijk is, eventueel directiever kan worden opgetreden. In elk geval wordt het onderzoek door de Belgische genetische centra slechts uitgevoerd nadat de adviesvraagster door een geneticus is gecounseld, over de risico’s en de mogelijkheden voor preventie. Het DNA onderzoek zelf gaat uiteraard sneller in deze gevallen: er wordt immers alleen naar de aan- of afwezigheid van een gekende mutatie gekeken.

Beperkingen van het onderzoek

Wanneer in een familie geen mutatie wordt gevonden, betekent dit enkel dat het defect zich naar alle waarschijnlijkheid niet in BRCA1 of BRCA2 bevindt. Het betekent niet dat er geen erfelijke voorbeschiktheid is. Voor counseling in deze families moet men zich dus helaas blijven baseren op tabellen en statistische risico’s.

Een ander probleem voor verschillende borstkankerfamilies is het gebrek aan doorstroming van de informatie naar de individuen die at risk zijn. Alleen wanneer ze vernemen dat in hun familie een genetisch defect is gevonden, waarvoor nu specifiek getest kan worden, zullen familieleden zich aanbieden voor predictief genetisch onderzoek.

Er zijn nog andere beperkingen bij het onderzoek. Een mutatie, zoals die gedetecteerd wordt op DNA niveau, heeft slechts een betekenis in functie van het effect dat ze op de werking van het eiwit heeft. Voor een aantal mutaties kan men (nog) niet goed voorspellen of ze effectief pathogeen zijn. Concreet betekent dit dat het in families waarin zo’n defect wordt gevonden, heel moeilijk en delicaat is om predictief onderzoek aan te bieden.

De beide borstkankergenen BRCA1 en BRCA2 zijn gepatenteerd, door Myriad Genetics in samenwerking met een aantal Amerikaanse onderzoeksgroepen. Op basis van deze patenten eist het bedrijf dat alle DNA onderzoek zou gebeuren in de US. Om dit tegen te gaan, hebben de Belgische genetici samen met hun Europese collega’s een oppositieprocedure gevoerd bij het Europees octrooibureau. Als gevolg hiervan zijn de verschillende patenten geamendeerd (één ervan is zelfs nietig verklaard) waardoor ze nu niet meer interfereren met het DNA onderzoek in Europa. De patenthouders hebben echter een beroepsprocedure aangespannen, zodat het probleem nog niet definitief van de baan is.

(Actie Borstkanker 2006)