Borstkanker en kinderwens: vruchtbaarheid bewaren?

Dr. Nadine Cluydts, UVC – CHU Brugmann, Brussel, Voorzitster Europa Donna Belgium.

Inleiding

Gedurende vele jaren was “borstkanker overleven” dé voornaamste drijfveer van zowel patiënten als artsen om de strijd met de ziekte aan te gaan. Die motivatie leidde tot meer efficiënte borstkankeropsporing en tot steeds betere behandelingen. Het sterftecijfer ten gevolge van borstkanker is dan ook drastisch gedaald.

Maar het verhaal draait niet alleen om een verbeterde prognose. Ook de levenskwaliteit van patiënten is uitermate belangrijk. Na de behandeling willen ze namelijk gewoon de draad van hun leven weer oppakken. Dit houdt in dat zowel patiënten als artsen moeten rekening houden met de mogelijke gevolgen van de toegediende therapieën. Vaak gaat het om de complicaties van een vroegtijdige menopauze zoals het risico op vroegtijdige botontkalking, warmteopwellingen, verstoorde nachtrust en andere.

Wanneer we echter naar jonge vrouwen met kanker kijken, komt daar nog een zeer specifiek probleem bovenop, namelijk het mogelijk verlies van de vruchtbaarheid omdat de eierstokken niet langer werken. Tot 20 % van de borstkankerpatiënten is jonger dan 40 jaar. Dit zijn vrouwen die soms nog geen kind hebben of soms nog een kindje wensen. Recente studies tonen trouwens aan dat jonge vrouwen zich ernstig zorgen maken over dit onderwerp. Daarbij vindt slechts 51 % onder hen dat de behandelende arts voldoende aandacht schenkt aan het probleem. De oorzaak ligt in het feit dat dokters vaak niet echt vertrouwd zijn met de eventuele ‘fertiliteits-voorzorgen’ die genomen kunnen worden. Desondanks is het uiterst belangrijk dat patiënt en de borstkankerspecialist over ‘het babyonderwerp’ praten opdat de vrouw zou kunnen doorverwezen worden naar een fertiliteits-kliniek.

Welke borstkankerbehandeling kan vruchtbaarheidsproblemen veroorzaken?

Chemotherapie

Is dé verantwoordelijke voor een eventuele steriliteit. Het gonadotoxisch (gonaden = eierstokken) effect is afhankelijk van:

De leeftijd van de vrouw.
Het type chemotherapie, vooral de alkylerende producten zoals cyclophosphamide.
De hoeveelheid toegediende chemotherapie (cumulatief effect).

Door dat schadelijk effect veroorzaken cytostatica een amenorroe (uitblijven van de maandstonden). De frequentie hiervan varieert bij vrouwen < 40 jaar van 21 tot 71 % en bij vrouwen > 40 jaar van 49 tot 100 %. Bij een aantal van die vrouwen zal de amenorroe definitief zijn. Zij gaan vroegtijdig in menopauze en kunnen niet langer spontaan zwanger worden.

Hoe verstoort chemotherapie de eierstokfunctie?

De meeste cytostatica (doxorubicine, 5-fluorouracil, methotrexaat) vernietigen follikels in hun ontwikkelingsfase wat leidt tot tijdelijke amenorroe die tot maanden na de behandeling kan aanhouden. In het geval van een tijdelijke amenorroe, is een toekomstige spontane zwangerschap mogelijk.
Alkylerende producten (cyclophosphamide) werken in op de primordiale follikels waarvan we maar een bepaald aantal per ovarium hebben. Wanneer door de toegediende behandeling het aantal primordiale follikels vermindert, loopt de patiënte een groot risico om een definitieve amenorroe en dus steriliteit te ontwikkelen. Ook de dosis van cyclophosphamide speelt een rol in het intreden van die definitieve amenorroe.

Radiotherapie

Kan steriliteit veroorzaken indien het volledige lichaam ( vb. leukemie ) of het onderlichaam (vb. baarmoederhalskanker, baarmoederkanker ) bestraald wordt. Bij borstkankerpatiënten wordt natuurlijk enkel de borst bestraalt. Dit heeft geen gevolgen voor de vruchtbaarheid.

Hormonale behandeling

Tamoxifeen veroorzaakt geen steriliteit. De molecule kan trouwens gebruikt worden om een eisprong in te leiden.
Aromatase inhibitoren: worden in praktijk niet gebruikt bij pre-menopauzale patiënten.
LH-RH analogen ( Zoladex ): veroorzaken geen steriliteit, maar worden gebruikt om een tijdelijke en omkeerbare amenorrhee te veroorzaken.

Hoe kunnen we de vruchtbaarheid van borstkankerpatiënten sparen?

Er bestaan verschillende mogelijkheden.

Het invriezen van eicellen

Ovocyten zijn heel gevoelig aan temperatuurswijzigingen en manipulatie, zodat het aantal zwangerschappen bekomen na het invriezen van eicellen klein is. Zelfs wanneer het sperma rechtstreeks in de eicel gebracht wordt (ICSI techniek), blijft het percentage zwangerschappen zeer laag.

Daarbij komt:

Het uitstel van de borstkanker behandeling omdat men eerst de eierstokken moet stimuleren om rijpe ovocyten te kunnen oogsten.
Dat het gebruik van hormonale stimulatie afgeraden is bij hormoongevoelige tumoren.
Het voordeel dat de patiënt moet niet noodzakelijk een partner moet hebben op het moment dat de eicellen ingevroren worden.

Het invriezen van embryo’s

De opgepikte eicel wordt kunstmatig bevrucht door een zaadcel. Vervolgens begint de bevruchte eicel (zygote) te delen en ontwikkelt zich in een embryo.
De embryo’s ingevroren voor later gebruik zijn van 2 tot 5 dagen oud.

Het invriezen van embryo’s is voor borstkankerpatiënten een vaak gebruikte techniek met een goed slaagpercentage zwangerschappen.

Maar:

De techniek vereist hormonale stimulatie, het verwijderen van eicellen ( pick-up) en in vitro bevruchting. Gemiddeld zijn hier ongeveer 2 à 5 weken voor nodig. M.a.w. de behandeling van de borstkanker moet hiervoor uitgesteld worden.
Indien de patiënt een hormoongevoelige borstkanker heeft, is een klassieke hormonale eierstokstimulatie afgeraden. Men geeft de voorkeur aan stimulatie door tamoxifeen. Ook het gebruik van aromatase inhibitoren lijkt zeer beloftevol, maar moet nog verder bestudeerd worden.
De vrouw moet een partner hebben op het moment van de borstkankerdiagnose en/of bereid zijn een spermadonor te gebruiken.
Men moet ook de ethische en wettelijke aspecten in overweging nemen. Wat te doen in geval van overlijden van de vrouw of haar partner ?

Het invriezen van eierstokweefsel

Via een kijkoperatie (laparoscopie / coelioscopie) wordt een eierstok in zijn geheel of gedeeltelijk verwijderd. De ingreep is eenvoudig zodat de patiënte meestal snel herstelt zodat de noodzakelijke borstkankerbehandeling niet moet uitgesteld worden. Indien de vrouw en haar arts deze techniek overwegen, moet ze uitgevoerd worden voor de aanvang van de chemotherapie.

Het eierstokweefsel wordt terug ingeplant wanneer de vrouw zwanger wenst te worden. Dit kan gebeuren op verschillende plaatsen in het lichaam:

Orthotopisch: terugplaatsen gebeurt in de lage buikholte. Het kan eventueel op het overblijvende ovarium. Na stimulatie zou dan in principe een ‘ natuurlijke bevruchting’ mogelijk kunnen zijn.
Heterotopisch: terugplaatsen gebeurt op een andere plaats dan de buikholte. Een voorbeeld is het terugplaatsen t.h. van de voorarm of onderhuids t.h. van de onderbuik.

Op dit ogenblik zijn er zijn er nog andere nog kleinschalige of experimentele manieren om het verwijderde, ingevroren eierstokweefsel te manipuleren :

Follikelrijping in vitro: uit het ‘ontdooide’ eierstokweefsel worden niet - ontwikkelde ovocyten verwijderd, die men vervolgens laat rijpen in een cultuurmilieu. De rijpe follikel wordt dan kunstmatig bevrucht waarna het embryo kan worden teruggeplaatst. Het voordeel van deze techniek is dat men geen eierstokweefsel moet herimplanteren.
Xenografting: is het terugplaatsen van menselijk eierstokweefsel in een andere diersoort zoals bijv. een muis. Met deze methode kan men het zeer delicate invries-proces omzeilen. Dit is reeds bestudeerd van diersoort tot diersoort, maar indien we met menselijke transplanten werken, moeten we zeker de ethische overwegingen niet uit het oog verliezen.

Alhoewel in de literatuur maar 2 zwangerschappen bekomen door dergelijke ovarium-manipulatie werden beschreven, mag men deze methode ‘voorzichtig’ als veelbelovend beschouwen. Opnieuw is het een voordeel dat de vrouw geen partner hoeft te hebben op het moment van haar kankerdiagnose, zodat deze techniek zeker bij meisjes met een kwaadaardige aandoening ( vaak leukemie ) moet overwogen worden. Anderzijds mag men bij borstkankerpatiënten niet uit het oog verliezen dat sommige onder hen draagster zijn van het borstkankergen en dat ze dus ook een verhoogd risico hebben op ovariumkanker. M.a.w. het herimplanteren van eierstokweefsel kan een mogelijk toekomstig gevaar inhouden. Opnieuw is het duidelijk dat dit alles met de patiënte moet besproken.

Beschermen van de eierstokfunctie door LH-RH analogen.

Het toedienen van chemotherapie aan kinderen toonde aan dat prepubertaire eierstokken minder gevoelig zijn aan de schadelijke effecten van cytostatica, zelfs wanneer alkylerende producten gebruikt worden.
LH-RH analogen brengen de ovaria in een tijdelijke rustfase, waardoor ze in theorie de eierstokken beschermen tegen de schadelijke invloed van chemotherapie. Een kleine studie bevestigde die hypothese. De resultaten van grote prospectieve studies zijn nog in afwachting.

Welke methode is aan te raden?

Vanzelfsprekend zal het mogelijk vruchtbaarheidsverlies en eventuele behandeling(en) met de patiënte besproken worden. Het doel is namelijk “een jonge vrouw een maximale kans op een toekomstige zwangerschap te geven”. In praktijk komt het er dus op neer dat de gynaecoloog, de vruchtbaarheidsdeskundige en de oncoloog samen moeten overleggen om die beste kans of kansen na te gaan. Natuurlijk zullen geen oncologische risico’s genomen worden of zullen geen niet-efficiënte vruchtbaarheidstechnieken overwogen worden.

(Actie Borstkanker 2006)